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FDA发布的临床试验替代终点列表

点击数:30662018-08-01 15:18:07 

 近日,FDA公布了替代终点列表,包括了申办方已使用的作为批准新药申请(NDAs)或生物制剂许可申请(BLAs)

 主要临床疗效试验终点;也包括了可用的但未被用于新药审批的替代终点。

 当新药开发人员在设计药物开发策略时,这个列表可以帮助其考虑可能的替代终点。

 同时也可以作为与FDA进行商讨研发方案的支持性文件。


何为临床替代终点?

“替代终点”是一个标志物,例如,实验室检测,影像学检查、体征或其他测量方法,

它们本身不是直接测量临床疗效,并且满足:

A)   可以预测临床疗效并且可用于支持药物或生物制品传统审批;或者

B)   合理地预测临床疗效并可用于支持药物或生物制品加速审批。

 

下表为FDA公布的支持加速审批的成人研究的替代终点

疾病或使用 患者群体 替代终点 适用的批准类型 药物作用机制
良性血液病 慢性铁过载或非输血依赖地中海贫血综合征患者 血清铁蛋白和肝铁浓度 加速审批 铁螯合剂
癌症:血液肿瘤 慢性粒细胞白血病患者;高嗜酸性粒细胞综合征/慢性嗜酸粒细胞白血病 主要血液学缓解 加速审批/传统 § 非单一机制 *
癌症:血液肿瘤 急性髓性白血病和急性淋巴细胞性白血病 持久完全缓解率 加速审批/传统 § 非单一机制 *
癌症:血液肿瘤 急性淋巴细胞性白血病;骨髓增生异常/增生性疾病;慢性髓性白血病 主要血液学缓解和细胞基因学缓解 加速审批/传统 § 非单一机制 *
癌症:血液肿瘤 B细胞前体急性淋巴性细胞白血病第一次或第二次完全缓解 最小残留病变缓解率  加速审批 非单一机制 *
癌症:血液肿瘤 T细胞淋巴瘤;套细胞淋巴瘤;经典霍奇金淋巴瘤;间变性大细胞淋巴瘤和蕈样真菌病;非霍奇金淋巴瘤;多发性骨髓瘤;慢性髓性白血病;急性淋巴细胞性白血病;小淋巴细胞淋巴瘤;Waldenstr m‘s巨球蛋白血症;边缘区淋巴瘤 (ORR)持久客观总有效率(ORR) 加速审批/传统 § 非单一机制 *
癌症:实体肿瘤 乳腺癌;卵巢癌;肾细胞癌;胰腺神经内分泌癌;结直肠癌;头颈癌;非小细胞肺癌;黑色素瘤;结节性硬化症;默克尔细胞癌;基底细胞癌;尿路上皮癌;宫颈癌;子宫内膜癌;肝细胞癌;输卵管癌 持久客观总有效率(ORR) 加速审批/传统 § 非单一机制 *
癌症:实体肿瘤 乳腺癌;肾细胞癌;胰腺神经内分泌肿瘤;软组织肉瘤;卵巢、输卵管或原发性腹膜癌;前列腺癌;甲状腺癌;结直肠癌;非小细胞肺癌;头颈癌;多发性硬化症;默克尔细胞癌;基底细胞癌;尿路上皮癌;宫颈癌;子宫内膜癌;肝细胞癌;输卵管癌 无进展生存 (PFS) 加速审批/传统 § 非单一机制 *
癌症:实体肿瘤 手术切除的Dukes‘C结肠癌、黑色素瘤、肾细胞癌或乳腺癌 无病生存期 (DFS) 加速审批/传统 § 非单一机制 *
癌症:实体肿瘤 乳腺癌;神经母细胞瘤 无事件生存期 (EFS) 加速审批/传统 § 非单一机制 *
癌症:实体肿瘤 乳腺癌 病理性完全缓解 加速审批 非单一机制 *
癌症:实体肿瘤 非转移去势抵抗的前列腺癌患者 无转移生存期 加速审批/传统 § 非单一机制 *
Duchenne型肌营养不良症(DMD) DMD基因确证性突变(第51外显子跳跃) 骨骼肌营养不良蛋白 加速审批 反义寡核苷酸
低血压 症状性立位低血压患者 血压 加速审批 α肾上腺素能激动剂;代谢成去甲肾上腺素的合成氨基酸类似物
流感疫苗 接受流感防疫注射的患者 血凝抑制抗体应答 加速审批 诱导免疫
非酒精性脂肪性肝炎(NASH) 肝硬化前NASH合并肝纤维化 组织病理学表现:1)脂肪性肝炎消失,纤维化未加重,或2)纤维化改善,脂肪性肝炎无恶化,3)两者皆为# 加速审批 抗纤维化,抗炎剂
肺炎疫苗 接受肺炎及侵袭性疾病免疫治疗的患者(≥50岁) 调理吞噬抗体应答 加速审批 诱导免疫
多囊肾病 常染色体显性多囊肾病伴或不伴多囊肝病患者 肾总体积 加速审批 非单一机制 *
早产 有单胎自然早产史的单胎妊娠妇女 妊娠37周前分娩 加速审批 孕酮类似物
原发性胆管炎 原发性胆管炎患者 血清碱性磷酸酶和胆红素# 加速审批 法尼类X受体(FXR)激动剂
原发性肾小球疾病伴肾病综合征 原发性肾小球疾病合并肾病综合征患者  蛋白尿(尿蛋白/肌酐比值) 加速审批 非单一机制 *
原发性免疫球蛋白A肾病 原发性IgA肾病患者 尿蛋白/肌酐比值   加速审批 非单一机制 *
多药耐药肺结核 多药耐药肺结核患者 到痰培养转阴时间 加速审批 抗菌
肺结核 活动性或隐匿性肺结核患者 到痰培养转阴时间 加速审批 抗菌


注解:

*非单一机制指其有与替代终点相关的许多作用机制,因而与特定的因果途径没有直接关系。

§基于肿瘤负荷变化的终点可根据情况的不同用于传统和加速审批,包括疾病、疗效大小、疗效持续时间、

残余不确定性和其他可用于治疗的因素。

FDA预计这一替代终点可能适合于作为药物或生物制剂批准的主要疗效临床试验终点,

尽管它尚未被用于支持NDABLA的批准。


原文出处:https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/ucm613636.htm?utm_campaign=SBIA%3A%20Surrogate%20Endpoints%20Table%20and%20Type%20C%20Meetings%20

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